手性分子是有机合成、药物研发及功能材料领域的核心“基石”，其中平面手性大环化合物凭借其独特的结构特性，在高端材料创制与药物创新研发中展现出不可替代的应用潜力。然而，高效构筑含杂芳环平面的平面手性大环化合物，长期以来仍是有机合成领域的“卡脖子”难题——大环化过程中存在“熵惩罚”、手性杂芳环平面难以精准构建，以及杂芳环强配位作用对催化效率的显著干扰，共同制约着这类功能分子的规模化制备与应用拓展。近二十年来，研究者已开发多种催化策略用于平面手性大环化合物的合成，但目前报道的绝大多数案例均以苯环为手性平面，含杂芳环平面的平面手性大环化合物仍极为稀缺。此外，实现芳香环平面不对称构筑的方法更是屈指可数，因此，开发新型催化体系，通过直接构筑杂芳环平面，实现结构多样、功能丰富的平面手性杂芳大环化合物的高效合成，已成为该领域亟待解决的关键问题。
近日，我院程国林教授团队在ACS Catalysis (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.6c00546)上发表了一项重要研究成果。该团队以储量丰富、成本低廉的钴为催化剂，依托钴/Salox催化体系，针对性解决了传统平面手性大环化合物合成中的关键痛点，开发出两条高效合成路径(图1)：
图1.基于芳香杂环平面构建的平面手性大环化合物的合成
第一条路径聚焦“分子内环化”，以连有炔基的氨基喹啉酰胺为底物，通过钴催化C−H活化反应，一步完成异喹啉酮芳环平面与大环骨架的构筑。该策略成功克服了大环化带来的“熵惩罚”难题，同时实现了平面手性与C−N轴手性的精准控制，反应收率中等、对映选择性优异，可兼容给电子基、吸电子基、卤素等多种取代基，适配14-19元不同长度的桥链结构。
第二条路径则以大环肼基吡啶与端炔为底物，通过“分子间环化”定向构筑平面手性大环异喹啉化合物。尽管异喹啉结构单元的强配位作用可能抑制催化剂活性，但该催化体系仍能保持高效反应性能，产物对映选择性高达92%-97%，且兼容醛基、氰基等敏感官能团，以及吲哚、噻吩、二茂铁等杂环取代炔烃，底物适用范围广泛。
此次研究的突破，不仅解决了平面手性杂芳大环化合物合成中的核心难题，更拓展了钴催化技术在手性合成领域的应用边界。未来，基于该策略，有望开发出更多结构多样、功能丰富的平面手性分子，为药物研发、有机光电材料等领域的创新发展注入新动力。
yl6809永利2024级博士生李正浩、张杰为共同第一作者，程国林教授为唯一通讯作者，永利集团yl6809为唯一通讯单位。此外，yl6809永利2022级硕士研究生段玉华与陈志能、2022级博士生葛进，以及辛梅华教授、钟丽娜老师，为本研究的顺利开展做出了重要贡献。
（初审：许静，复审：谢立强，终审：蔡浩）
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